Peter Bretter (Jason Segel), un músico que lucha por darse a conocer, está desde hace seis años con la estrella de televisión Sarah Marshall (Kristen Bell), a la que adora y colma de atenciones, aunque no es correspondido en la misma medida. Pero el mundo de Peter se derrumba cuando Sarah lo deja y se queda solo. Su primera reacción es intentar sin éxito convertirse en un mujeriego. A continuación sufre una crisis nerviosa en el trabajo. Decidido a recuperar la salud mental, decide irse a Hawai, pero allí tendrá que enfrentarse a la peor pesadilla: Sarah y su nuevo novio, un rockero inglés (Russell Brand), se alojan en el mismo hotel.
