Año 1957, en plena guerra fría. Indiana Jones (Harrison Ford) consigue de milagro salir ileso de una explosiva situación con unos agentes soviéticos en un remoto desierto al que llegó detenido junto a su amigo Mac (Ray Winstone). El decano de la Universidad (Jim Broadbent) le confiesa a su amigo el profesor Jones que las últimas misiones de Indy han fracasado, y que está a punto de ser despedido. Mientras tanto, Indiana conoce a Mutt (Shia LaBeouf), un joven rebelde que le propone un trato: si le ayuda a resolver un problema personal, él, a cambio, le facilitaría uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia: la Calavera de Cristal de Akator, que se encuentra en un lugar remoto del Perú. Pero los agentes soviéticos, dirigidos por la fría y bella Irina Spalko (Cate Blanchett), tienen el mismo objetivo.
